方濟各沙勿略生於一五Ｏ六年，原籍西班牙北部諾畢省。十八歲到巴黎讀書，入巴巴拉學院。一五二八年考取學士學位。在這裡結識了聖依納爵。
一五三四年，以依納爵為首的第一批耶穌會士七人在蒙馬德集合，許願獻身事主。這七人中，聖方濟各也在內。三年後，方濟各在威尼斯領受鐸品。
一五四Ｏ年，聖依納爵派方濟各隨洛德利神父去東印度傳教。方濟各奉命到里斯本與洛德利會合出發。洛德利當時寄宿在一家醫院，給病人講解要理。方濟各到了里斯本，也住在這家醫院裡。二人常到城內各區講道。國王若瑟三世很欽佩這兩位傳教士的聖德，每星期日就召他們入宮聽告解。結果洛德利被國王苦苦挽留，無法啟程。
一五四一年四月七日（方濟各的生日）方濟各以教宗特使的身份，揚帆啟程，前往東印度傳教。國君臨別依依，送了許多禮物給他。方濟各原物奉還，只收了幾本書。人們勸他帶一個僕人去，路上方便一些。方濟各不肯，他說：「一個人必須親手洗衣服，煮飯燒菜，方能受眾人的尊敬。」
與方濟各同船往東印度傳教的司鐸有二位：意大利籍的保祿神父和葡萄牙籍的馬希拉神父。
方濟各搭的那艘船，是東印度總督蘇沙的船。蘇沙曾到東印度接任，船上有許多船員、旅客、士兵。方濟各沒有放過傳教的機會，他給眾人講解要理，每主日在甲板講道，侍候病人，將自己的臥室改成診療室。當時，海上風浪很大，方濟各常患暈船病，所以他的工作，倍加吃力。船上的人形形色色，每天有爭吵發生，方濟各就給他們排解，勸說他們戒絕發虛誓和賭博的惡習。
在漫長的航程中，幾乎全體旅客都患了壞血病。這位耶穌會士一天到晚忙著侍候病人。經過了五個月的海上生活，船舶繞過了好望角，在莫桑比克過冬，然後繞著東非洲海岸，經過馬林田和沙各大，一五四二年五月六日到達果阿。總計這次的海上航程，歷時十三個月。
果阿自一五一Ｏ年由葡萄牙管理，當地教務很發達，有教堂及修院。可是許多人對宗教沒有深刻的認識，領聖事不大踴躍。方濟各到了果阿，第一件工作是灌輸宗教知識，激勵教徒熱心敬主，過標準的教友生活。他每天上午往醫院、監獄探視病人和囚犯，下午在街頭召集兒童和奴僕，給他們講解要理。他手裡拿著一個鈴鐺，大家一聽見鈴聲，就出來圍住他。方濟各就給他們解釋信德道理，教他們誦念經文。他每主日召集痳瘋病人，舉行彌撒聖祭。他也向印度人傳揚福音。除了公開講道外，還常到他們家裡作個別探訪。
為了使不識字的文盲易於記憶聖教基本教理，他將要理用通俗的文字編成詩賦體的歌曲，教大家唱。這種新的教授方法，非常成功。在街頭、在家庭、在田野、在工廠，到處都能聽到方濟各編唱的「要理歌」。
方濟各在果阿住了五個月，就轉換目標，開始向巴拉華族傳教。巴拉華族在錫蘭附近的寶魚海岸，大部分都已領洗入教，但對教義一無所知，仍保持著舊日的迷信習慣。方濟各開始學習巴拉華方言，搭船出發，到了寶魚海岸，一面給已領洗的土人講道，一面勸化異教徒歸正。異教徒聽了他的講道，紛紛領洗入教，數量龐大。每次方濟各付洗完，手臂都酸得提不起來。方濟各在那裡顯了許多神蹟。
方濟各每到一個地方，就和當地的人過同樣的生活。他吃的食物和窮人完全相同，是清水和粗米，夜間睡在地上。天主厚賜他豐富的神慰神樂，酬報他的辛勞。他說：「我常常聽見在這葡萄園工作的人（指他自己而言）說道：主呀！請你不要在現世賞賜我這麼多快樂！」
方濟各對巴拉華族傳教，收獲豐富，超出了一般的理想。不久，他感到人手不足，必須增添工作人員。他到果阿去請來了兩位印度籍司鐸，一位輔理修士，還有那位和他同船到達的馬希拉神父。
方濟各順利地對巴拉華族開展傳教工作，足跡所到之處，人們成群結隊地聽他講道，領洗入教。方濟各常用已領洗的兒童做他的助手，這些兒童常將他們所學習的要理轉講給別人聽，這樣互相傳述，一般人都普遍認識教義的內容。
方濟各最痛心的是：在高木林和杜田，那些接受福音真光的巴拉華人，被鄰族攻擊，除了財產被洗劫一空外，一部分人還被擄為奴。有一次方濟各手持苦像，隻身喝退暴徒。信德的種子深深地種入巴拉華人的心田，任何暴行，任何打擊，都不能動搖他們的信仰。
方濟各一面勸化異教徒接受信德的真光，一面勸勉冷淡的教友悔罪改過。他的態度溫和而誠懇，很容易感動罪人。
方濟各寫信給葡萄牙國王說：「我已準備死在印度，今世不會與陛下見面。請你為我求天主，賞賜我們將來在天國相會。」
一五四五年春季，方濟各啟程前往馬來亞海峽的馬六甲，在那裡住了四個月，全力傳揚福音。他又到安波諾、德諾帝、祁六祿等地進行傳教，一路上遭遇了許多困難。可是方濟各有的是勇氣和救靈的熱火，他勇往直前，甚麼都不怕。他寫信給聖依納爵道：「這幾個月來，我遭遇的危險，執行的工作，都給予我很大的神慰神樂。我到了這些島上，不禁狂喜流淚，身體越疲勞，越覺得快樂。」
十八個月後，方濟各回到馬六甲，他第一次聽到日本的名字。有幾個葡萄牙商人到過日本，他們講起在海洋的另一端，有這樣的一個國家，福音的真光還沒有傳到。方濟各的腦海裡就馬上有了遠涉重洋，在這塊肥沃的土壤上，播撒福音種子的計劃。
一五四八年一月，方濟各回到印度。以後十五個月，他在果阿、錫蘭、高木林海灣來往，鞏固他的傳教事業，同時進行前往日本傳教的準備工作（直到那時候，還沒有一個歐洲傳教士到過日本）。
一五四九年四月，方濟各啟程向日本進發，他帶了一位耶穌會司鐸（多列神父），一位輔理修士（佛南田修士），和三個日本籍的教徒（其中有一個名叫保祿）。這年聖母升天節時，方濟各在日本九洲登陸。
方濟各學習了日語，編寫了一本日文的要理書。十二個月內，在日本加果勸化了一百多名日本人。當局對傳教士開始注意，禁止他們的活動，方濟各將新奉教的人托日籍教徒保祿照管，自己帶了別的傳教工作人員去長崎一帶傳揚福音。方濟各臨行時，到依喜堡屋，勸化了男爵夫人，男爵府的總管和當地的一些居民。十二年後，耶穌會輔理修士到依喜探視那些孤獨的教友，他們雖然一天到晚在外教圈子內生活，但還是熱心保守信德，和十二年前一點也沒有變化。
方濟各在喜拉多受到知府的歡迎，傳教工作順利展開。一個星期內的收獲比加果一年內的收獲還要多。方濟各將本區教務委托多列神父管理，自己帶了佛南田輔理修士和一個日本人又到了洪州的斯木。當地的人對方濟各講道的反應很冷淡，他就決定向京都進發。
方濟各在十二月動身，一路上風雪交加，道路泥濘難行，經過了兩個月的旅程，才抵達京都。可是京都的人民對福音並不表示熱烈的歡迎，方濟各改變計劃，回到了野木和知府磋商。知府特許他城內傳教，並撥了一座神廟給他作宿舍。方濟各在野木勸化了許多人領洗入教。
那時候，有一艘葡萄牙商船到日本九洲，方濟各決定搭這艘船回印度視察教務，同時準備來中國傳教。他將日本的教務委托多列神父和佛南田輔理修士管理（其時，日本教徒的總數達兩千人，後來日本大教難期內的殉道者就是他們的後裔），自己返回印度。
方濟各在印度住了四個月，擬定方案，整頓教務。一五五二年四月廿五日，他又踏上旅程，帶領了一名耶穌會司鐸、一名修士及一名中國譯員到了馬六甲。總督選派畢萊托為駐中國欽使，方濟各隨同欽使前往中國。這樣入境時可以獲得便利。不料馬六甲的海港司令和畢萊托有宿怨，不准畢萊托搭船出發。方濟各一再解釋，海軍司令堅決堅持他的決定，最後畢萊托決定放棄到中國的計劃，將自己的船借給了方濟各。可是畢萊托既然不去，方濟各只能以普通外僑身份來中國。依照當時法例，中國當局嚴禁普通外僑入境。方濟各決定在中國附近的島嶼上岸，尋找機會偷渡入境。為了減少入境時的困難，方濟各將那位耶穌會司鐸送往日本，自己帶了中國譯員到了上川島（上川島距中國大陸海岸僅有六哩，距香港約一百哩），那是一五五二年八月的事。
在這個荒涼的上川島上，方濟各寫信給畢萊托說：「這次我能夠到這裡，完全靠你的幫助。天主一定要重重地賞報你。」他和一隻中國商船商量好，在黑夜帶他入境。方濟各立誓保守秘密，決不向任何人泄漏他的姓名。十一月廿一日，方濟各突發寒熱，島上還有一艘船是馬六甲海港司令的，司令和方濟各的感情不大融合，船員不敢和方濟各太接近，以免司令不悅，所以他們就暗暗開船走了，讓方濟各孤零零地躺在海灘上。時值冬季，朔風怒號，發高熱的方濟各躺在海灘上發抖。後來有一個葡萄牙商人將聖人接到他的茅屋裡去。方濟各的病一天比一天重，放了幾次血，但絲毫沒有效果，有時體溫太高，失去知覺。可是一清醒，他就念經祈禱。這樣一直到了十二月三日。那一天是星期六，方濟各的中國譯員安多尼怕他要去世，就點了一支蠟燭，放在他手裡。方濟各口誦耶穌的聖名，瞑目安逝，享年四十六歲，他在遠東傳教共十一年，星期日下午安葬了遺體。
十個星期後，方濟各的棺柩從土裡掘出。迎往別處安葬時，人們啟棺檢視，見遺體完整不腐。人們將方濟各的遺體迎到馬六甲，數日後，又迎到果阿耶穌堂。經過數百年來的多次檢視，方濟各的遺體始終沒有腐爛。
方濟各沙勿略於一六二二年與聖依納爵、聖女德肋撒、聖斐理伯內利、聖依西多祿等同時榮列聖品。